Roche va Entrer en Phase III d’Expérimentation Clinique avec un Traitement Novateur Conçu pour Abaisser le Risque Cardiovasculaire chez les Diabétiques avec Antécédent Récent d’Infarctus

Les résultats de l’étude SYNCHRONY, publiés dans The Lancet, plaident en faveur du potentiel cardioprotecteur de l’aleglitazar Roche a annoncé aujourd’hui qu’elle allait passer en phase III d’expérimentation clinique avec l’aleglitazar, son coagoniste innovant des PPAR α et γ; de conception unique, cette molécule (R1439) est destinée à réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires chez des patients à haut risque avec diabète de type 2.

Cette décision s’appuie sur les données de l’étude de phase II SYNCHRONY, publiées aujourd’hui dans The Lancet (i) et communiquées par l’American Diabetes Association (ADA) à La Nouvelle Orléans, Etats-Unis. Le programme d’études de phase III devrait débuter au cours du deuxieme semestre 2009.

SYNCHRONY, étude de recherche de dose chez des patients avec diabète de type 2, contrôlée contre placebo, a montré que l’aleglitazar exerce un effet synergique équilibré sur le contrôle à la fois de la lipidémie et de la glycémie chez des diabétiques de type 2, dans le cadre d’une bonne innocuité et d’un bon profil de tolérance.

Les pathologies cardiovasculaires sont actuellement la principale cause de mortalité chez les diabétiques de type 2, puisqu’elles sont responsables de la moitié des décès dans cette population (ii). En dépit des recommandations préconisant une réduction du risque cardiovasculaire chez les diabétiques de type 2 par un contrôle de facteurs tels que la dyslipidémie, la pression artérielle, le poids corporel et l’hyperglycémie,(iii, iv) les objectifs thérapeutiques ne sont pas atteints chez la majorité des patients, ce qui les expose à des événements cardiovasculaires à la fois primaires et secondaires (iii, v). Il est significatif de constater qu’une personne sur dix présentant un syndrome coronarien aigu (ACS) décède en l’espace d’un an (vi)

Jean-Jacques Garaud, chef du développement à l’échelle mondiale au sein de la division Pharma de Roche, a déclaré: "Roche ne doute pas que l’aleglitazar soit en mesure de réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires chez cette population de patients à haut risque et va donc s’employer à poursuivre rapidement son développement".

Une étude de résultats de phase III évaluera si une dose quotidienne unique de 150 μg d’aleglitazar permet de réduire l’incidence de la mortalité cardiovasculaire, des infarctus non fatals et des accidents vasculaires cérébraux chez des patients avec diabète de type 2. Cette démarche entreprise chez cette population de patients à haut risque dûment sélectionnée est unique en ce sens qu’aucun médicament ne s’est jusqu’à présent avéré réduire le risque cardiovasculaire chez des diabétiques de type 2 après syndrome coronarien aigu.

Le Professeur Robert Henry, investigateur clinique de l’étude SYNCHRONY, Chief VA Endocrinology & Metabolism et Professeur de médecine invité à l’université de Californie à San Diego, Etats-Unis, a également déclaré: “Le profil favorable de l’aleglitazar en termes de tolérance et d’efficacité, tel qu’il ressort des données cliniques à court terme enregistrées dans le cadre de l’étude SYNCHRONY, est encourageant et justifie le passage à la phase III d’expérimentation clinique”.

Avec la décision de le faire passer en phase III, l’aleglitazar est désormais le troisième produit Roche à atteindre ce stade dans le domaine du métabolisme. La nouvelle étude de résultats de phase III est conçue pour évaluer le potentiel d’une dose quotidienne unique de 150 μg d’aleglitazar dans la réduction de la mortalité cardiovasculaire, des infarctus non fatals et des accidents vasculaires cérébraux chez les diabétiques de type 2 avec antécédent récent de syndrome coronarien aigu.

A propos de l’étude SYNCHRONY (ii)

SYNCHRONY était une étude de recherche de dose multicentrique, randomisée, contrôlée contre placebo et menée en double insu chez 332 diabétiques de type 2 (soit jamais traités, soit prétraités par ≤ 2 agents oraux).

Conçue pour déterminer l’innocuité de l’aleglitazar ainsi que ses effets sur l’abaissement de la glycémie et la modification de la lipidémie, l’étude a confirmé que la molécule témoignait d’un profil favorable en termes de tolérance et d’efficacité à la dose de 150 μg par jour, justifiant ainsi le passage à la phase III d’expérimentation clinique.

Après une période préliminaire de 4-5 semaines sous placebo en simple insu, les patients ont été randomisés afin de recevoir pendant 16 semaines soit l’aleglitazar à l’une des quatre doses quotidiennes prévues (50, 150, 300 ou 600 μg), soit le placebo, soit la pioglitazone à raison de 45 mg par jour.

Le critère d’évaluation primaire, à savoir la réduction dose-dépendante du taux d’HbA1c par rapport à la valeur initiale contre placebo, a été satisfait, les réponses allant de -0,36% (IC à 95%: 0,00 à -0,70, P=0,048) avec 50 μg d’aleglitazar à -1,35% (IC à 95%: -0,99 à -1,70, p<0,0001) avec 600 μg.
Il est à noter que la dose quotidienne unique de 150 μg d’aleglitazar (actuellement utilisée dans les essais cliniques) a entraîné, par rapport à la valeur initiale, des réductions du taux d’HbA1c numériquement comparables à celles observées avec la pioglitazone (-0,85%, IC à 95%: -0,50 à -1,20, P<0,0001 contre -0,71%, IC à 95%: -0,36 à -1,06, P<0,0001).

Les critères d’évaluation clinique secondaires de l’étude consistaient en modifications du taux plasmatique de glucose à jeun (FPG) et du profil lipidique. Sous traitement par l’aleglitazar versus placebo, il a été observé des réductions dose-dépendantes significatives du FPG (de -1,0 mmol/l avec 50 μg à -3,3 mmol/l avec 600 μg), des triglycérides (de -27,8% avec 50 μg à -51,6% avec 600 μg) et du LDL-C (de -9,1% avec 50 μg à - 25,9% avec 600 μg), ainsi qu’une augmentation dose-dépendante significative du HDL-C (de 8,2% avec 50 μg à 22,9% avec 300 μg). A noter que le traitement par une dose quotidienne unique de 150 μg d’aleglitazar a produit sur les taux de triglycérides, de HDL-C et de LDL-C un effet numériquement supérieur à celui d’une dose de 45 mg de pioglitazone.

Les effets connus des PPAR-α (augmentation de la créatinine) et PPAR-γ (oedème, hémodilution et prise de poids) ont été observés de manière dose-dépendante; parmi ceux, l’incidence des oedèmes a été respectivement similaire et inférieure à celles constatées sous placebo et pioglitazone, et la prise de poids a été moindre que sous pioglitazone.

A propos de l’aleglitazar

L’aleglitazar est un traitement investigatif innovant conçu pour réduire l’incidence et l’impact de la mortalité cardiovasculaire, des infarctus myocardiques non fatals et des accidents vasculaires cérébraux chez des diabétiques de type 2 avec antécédent récent de syndrome coronarien aigu.

Il s’agit d’une molécule judicieusement conçue pour entraîner une activation duale équilibrée des PPAR α et γ. Elle combine ainsi une amélioration de la sensibilité périphérique à l’insuline (et donc une amélioration du contrôle de la glycémie) grâce à l’activation du PPAR γ et une meilleure gestion des dyslipidémies grâce à l’activation du PPAR α. L’aleglitazar entre maintenant en phase III d’expérimentation clinique.

A propos du diabète

Le diabète est une maladie caractérisée par un excès de sucre dans le sang, dû à une carence en insuline et/ou à une résistance à son action. Le diabète de type 2 représente 90 pour cent des cas de diabète dans le monde (ii).

Les complications de cette affection, telles que maladie coronarienne, maladie vasculaire périphérique, accidents vasculaires cérébraux, neuropathie diabétique, amputations, insuffisance rénale et cécité, entraînent une invalidité croissante et une baisse de l’espérance de vie des patients; en outre, elles représentent une importante source de coûts de santé supplémentaires pour la société (ii). Selon des estimations récentes de l’Organisation mondiale de la santé, il y aurait actuellement plus de 180 millions de diabétiques dans le monde.ii Ce chiffre est appelé à plus que doubler d’ici 2030 (ii).


i Henry R et al. The dual peroxisome proliferator-activated receptor α/γ: results from SYNCHRONY, a phase II, randomised, doseranging study in patients with type 2 diabetes. The Lancet, online edition, 8 June 2009
ii World Health Organisation. Diabetes Fact Sheet No 312, November 2008
iii American Diabetes Association. Standard of medical care in diabetes – 2008. Diabetes Care 2008; 31 Suppl 1: S12-54
iv Graham I et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Eur heart J 2007; 28: 2375-414
v Saydah SH et al. poor control of risk factors for vascular disease among adults with previously diagnosed diabetes. JAMA 2004; 291: 335-42
vi Montalescot G and al. STEMI and NSTEMI: are they so different? 1 year outcomes in acute myocardial infarction as defined by the ESC/ACC definition (the OPERA registry). Eur Heart J 2007; 28: 1409-1417